中華民國肌萎縮症病友協會 - Taiwan  Muscular  Dystrophy  Association
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裘馨氏失養症 - 藥物進展

標題: 裘馨氏失養症 - 藥物進展
作者 telly 於 2012年10月05日 21:04:59

杜氏肌營養不良症

關於DMD /外顯子跳躍
資源
候選藥物/臨床試驗
杜氏肌營養不良症(DMD)是最常見的致命遺傳性疾病之一,影響到世界各地的兒童。大約每3500個男孩全球與DMD的影響。女孩是很少的紊亂的影響。DMD是一種破壞性的和無法治愈的肌肉萎縮疾病相關的具體的先天缺陷的基因,編碼抗肌萎縮蛋白,這種蛋白質在肌肉纖維的功能,發揮了重要的結構性作用。症狀通常出現在孩子們的年齡3。最終的腿和骨盆的肌肉逐漸無力的手臂,頸部和其他地區蔓延。10歲,括號可能需要步行,坐在輪椅上的12歲,大多數患者需要時使用。最後,發展到完全麻痺和呼吸由於呼吸肌功能障礙,需要通氣支持的難度越來越大,導致心臟衰竭和心臟肌肉功能障礙。的條件是終端,和死亡通常發生前,30歲的。一個非臥床DMD患者的門診的醫療費用是非常高的。目前還沒有治療DMD,但第一次有前途的療法,或移動,發展。
Sarepta治療,目前正在評估候選藥物的DMD。
Eteplirsen,前身為AVI-4658,是我們的DMD鉛治療的候選人,並利用我們的核心PMO化學研究作為一個的拼接交換低聚物(SSO)。該藥物的目的是要跳過的抗肌萎縮蛋白基因的外顯子51。跳過外顯子51時,eteplirsen可以恢復更短的-但仍然功能-形式的抗肌萎縮蛋白基因的能力。從1b期/ 2期臨床試驗的eteplirsen 2010年10月的數據表明一個具有廣泛良好的治療有前途的安全,生物和探索性的臨床表現評估(閱讀新聞稿)。2011年Sarepta發起了一個計劃,以加速發展的杜氏進行性肌營養不良症的關鍵NDA-扶持活動,包括一個長期的在體內毒物學研究所需的關鍵性研究,GMP生產規模的計劃和六個月的2期臨床在高劑量的的eteplirsen學習。
Sarepta也正在開發其他幾個SSO外顯子跳躍的候選藥物,旨在幫助DMD患者,包括AVI-5038。候選人使用我們的PPMO化學平台,旨在跳過外顯子50。AVI-5038是目前正處於臨床前開發。
候選藥物/臨床試驗
Eteplirsen
Eteplirsen,我們的領先優勢DMD的治療候選人根據我們的一種特有的外顯子跳躍技術,在兩個地點在英國已經完成了第1b / 2期臨床試驗。研究候選藥物表現出一個具有廣泛良好的治療有前途的安全,生物和探索性的臨床表現評估。
我們的核心Eteplirsen採用的PMO化學,並打算跳過的抗肌萎縮蛋白基因的外顯子51。跳過外顯子51,,我們相信eteplirsen可能恢復基因的能力,使較短的 - 但仍然是功能性 - 抗肌萎縮蛋白的mRNA的形式。我們進一步相信一個截短的抗肌萎縮蛋白的合成,促進提高,穩定或顯著減緩疾病的進程,並可能延長和改善DMD患者的生活質量。
AVI-5038,
我們也正在開發旨在幫助DMD患者,包括AVI-5038的其他幾個候選藥物。這的候選人使用我們的PPMO化學,是為了跳過外顯子50。AVI-5038是目前正處於臨床前開發。
可以潛在通過跳過外顯子51and 50校正的突變,包括,如下所示:
外顯子被跳過 候選藥物 階段 潛在可治療刪除
51 AVI-4658 臨床開發階段1b / 2(英國)
臨床前開發階段(美國) 45-50,47-50,48-50,49-50,50,52
50 AVI-5038 臨床前開發(美國) 51,51-53,51-55
*這不一定是一個詳盡的清單可修復的缺失
所有DMD患者中大約有85%的可能會被視為與外顯子跳躍的藥物。由於每種藥物的特異性,在dystrophin基因的不同的錯誤,可能需要不同的低聚物的藥物來修復錯誤。
臨床試驗的狀況
Eteplirsen
我們已完成1b期/ 2期臨床試驗的eteplirsen在英國的完整的開放標籤1b期/ 2劑量範圍臨床試驗中,表現出了良好的治療eteplirsen有前途的安全,生物和探索性的臨床表現評估的檔案。該研究納入19臥床患者DMD 5歲和15歲,有一個錯誤的基因編碼抗肌萎縮蛋白,可以被視為跳過外顯子51之間。患者接受6劑量範圍從0.5到20毫克/公斤,每週一次,共12週,通過靜脈內輸注的eteplirsen之一。完成後的劑量,術後隨訪另外14週。該試驗的主要目的,是評估在26週的試驗期間的安全eteplirsen。
恆瑞活檢的eteplirsen 1b期/ 2期臨床試驗的數據從2009年12月(閱讀新聞稿)2010年6月(閱讀新聞稿)公佈,2010年10月宣布,從已完成的試驗結果(閱讀新聞稿)。
回顧所有患者完成了試驗數據,建立支持以下結論:
Eteplirsen所有患者的耐受性良好。多為輕度或中度的強度,而不是與劑量相關的不良事件的發生,並沒有被認為可能或肯定有關的eteplirsen。有沒有藥物相關的嚴重不良事件或嚴重不良事件,除了一個病人,表現出心功能惡化,這被認為可能是疾病相關。
實質性和新穎dystrophin的表達和的dystrophin陽性光纖生成達到高達55%的,但變量的患者中,往往是在最高的兩個同夥最大。
抗肌萎縮蛋白的表達正確定位,並伴隨著的抗肌萎縮蛋白相關的糖蛋白複合物(DGC),肌肉細胞的正常功能所必需的蛋白質複合體的恢復。
在關鍵的炎症標誌物,包括CD3,CD4和CD8計數,減少可能建議的變更,在相關的退行性疾病的進程。有沒有新做的抗肌萎縮蛋白的免疫反應。
有普遍的穩定性進行了試探性標誌物的患者的臨床表現,包括心臟,肺和肌肉功能評估。
AVI-4658第1b / 2%的積極抗肌營養不良蛋白肌纖維

2009年1月,我們宣布了第一階段試驗在英國進行的eteplirsen的結果。(新聞稿)到腳了一系列的DMD患者肌肉活檢資料表明,注射的藥物相比安慰劑治療的患者的另一只腳的肌肉量也顯著增加了抗肌萎縮蛋白的肌肉中。的抗肌萎縮蛋白表達的量與量的藥物注射,藥物的耐受性良好,沒有明顯的藥物相關的嚴重不良事件。
AVI-4658第1階段:抗肌萎縮蛋白陽性纖維計數
病人 陽性神經纖維 負纖維 總 %以上的背景
3 182 196 378 48
4 623 169 792 79
5 116 147 263 44
6 164 98 262 63
7 264 140 404 65
* AVI-4658注射總劑量為0.9毫克;曼迪斯106抗體的抗肌萎縮蛋白檢測
我們在準備一個總部設在美國的臨床試驗,完成了一系列的為期12週的臨床前研究的eteplirsen根據需要打開一個研究性新藥申請(IND)良好實驗室規範(GLP)的條件。從這些研究結果提交給FDA的審查批准,以發起一個總部設在美國的臨床試驗。
我們被授予孤兒藥eteplirsen 2007年11月,美國食品和藥物管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMEA)於2008年12月。我們也獲得了快速跟踪狀態對eteplirsen的美國食品藥物管理局於2007年12月。
AVI-5038
,Sarepta已開始臨床前研究候選藥物使用我們的PPMO化學AVI-5038,跳過的抗肌萎縮蛋白基因的外顯子50。在臨床前研究,評估AVI-5038,每週給藥一次的藥物靜脈注射4週,這是一般耐受性良好,劑量達9毫克/公斤。從正在進行的劑量高達15毫克/公斤連續12週的臨床前研究的初步結果證明了顯著的毒理學研究結果,靜脈給藥後,在某些人群中。本研究在生命的一部分是完整的,但目前仍在進行中的研究數據的收集和分析。我們相信,這個候選藥物的未來發展,為公司作出決定,還沒有足夠的數據集。
2010年2月,我們收到了孤兒藥委員會,歐洲藥品管理局(EMEA)孤兒醫療產品為AVI-5038。
我們正在研究其他目標缺失與希望開發治療這些目標缺失的最佳人選。
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DMD外顯子跳躍
關於杜氏進行性肌營養不良症
肌肉的功能的dystrophin蛋白是必不可少的。肌纖維拉伸和收縮時會產生很大的壓力時使用的肌肉。抗肌營養不良蛋白充當一個彈簧和一個減震器之間的肌肉纖維的表面和其內部的電機由稱為肌動蛋白的蛋白質。在DMD,由於的抗肌萎縮蛋白基因的突變,抗肌萎縮蛋白缺失的肌動蛋白馬達使肌肉收縮肌纖維膜表面,因為它損害的抗肌萎縮蛋白的吸收力保護失踪。在DMD小的孩子,肌肉收縮的力量是薄弱的,所以沒有太多的損傷和修復肌肉損傷可以保持領先。與DMD兒童的成長,他們的肌肉力量增加,最終,肌肉損傷不能得到充分的修復。永久肌肉損傷變得越來越普遍,並最終成為危及生命的呼吸(隔膜)和血液循環(心臟)的重要肌肉受到影響。
dystrophin蛋白的生產的信息進行編碼的基因,該基因是在人體中最大的基因,含有遺傳信息的240萬個鹼基對。DMD的由防止dystrophin蛋白的生產的dystrophin基因突變引起的。最常見的缺陷導致DMD的肌營養不良蛋白基因缺失,缺失的DNA片段的抗肌萎縮蛋白的生產需要正確引導。更具體地,遺傳突變導致DMD丟失時產生的DNA片段在嚴重擾亂指示肌營養不良蛋白生產所需的遺傳信息的正確的翻譯的基因,該基因中的一個點。
有時候,有一種不太嚴重的突變導致的損失的一個小片段DNA的基因其餘的信息不被破壞,細胞有足夠的信息,使抗肌萎縮蛋白的截斷形式,但仍然正常工作,在一個點。dystrophin蛋白是小於從整個基因的說明產生的肌營養不良蛋白,雖然在這種情況下,它仍然可以執行一些減震dystrophin的任務。導致一個較短,但功能的抗肌萎縮蛋白的基因突變被認為在氣候比較溫和,的貝克爾形式,進行性肌營養不良(BMD)。
外顯子跳躍
幾年前,科學家們發現的方式可能含有一個突變導致DMD由這個過程被稱為外顯子跳躍的基因的功能恢復。通過外顯子跳躍有可能重新調整在dystrophin基因的遺傳信息的詞條,和促進的縮短,但功能,版本的蛋白質的合成。我們正在開發這種潛力的候選藥物,外顯子跳躍。如果這些藥物是成功的DMD的過程中,可以減緩和肌肉疾病的嚴重程度,可以減少。
一些更頻繁的缺失在DMD外顯子跳躍和DMD缺失之間的關係如下所示。在表中所示的缺失,這樣一個單一的外顯子跳躍,可以預期修復的RNA,並從中受益的患者。也有缺失(圖中未示出),需要跳過一個以上的外顯子的,因此,需要一個以上的藥物是有益的。可修復的缺失,這不是一個詳盡的清單。
外顯子跳過 潛在修缺失的
51 45-50,47-50,48-50,49-50,50,52
50 51,51-53,51-55
45 12-44,18-44,44,46-47,46-48,46-49,46-51,46-53,46-55
53 10-52,45-52,47-52,48-52,49-52,50-52,52
44 10-43,19-43,30-43,35-43,36-43,40-43,42-43,45,45-54
8 3-7,4-7,5-7,6-7
55 47-54,48-54,49-54,50-54,52-54,54,56,56-62
7 2-6,8-11,8-17,8-43,8-45
52 53,53-55,53-57,53-59,53-60
17 12-16,18,18-20,18-22,18-25,18-27,18-29,18-33,18-36,18-38,18-41,18-44
上文所載的信息是目前唯一的日期注意。雖然我們會盡合理的努力,以保持信息當前,有沒有保證,我們將獲得成功,除了適用的聯邦和州法律所規定的,我們不承擔任何責任這樣做。讀者被邀請參觀的新聞稿和美國證券交易委員會的文件本網站的部分更多的最新信息有關本公司的研究,開發和臨床方案以及其他方面的業務。
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資源
杜氏進行性肌營養不良症的附加信息和資源可以在以下網站找到:
行動杜氏 -資金DMD的研究和宣傳,以提高醫療服務
Charley的基金 -非營利組織的資金為DMD的研究
ClinicalTrials.gov -美國國家衛生研究院的服務,提供一系列的疾病和病症,在聯邦和私人資助的臨床試驗的最新信息
CureDuchenne -非營利組織,致力於籌集資金,以支持對DMD的治療方法的研究
杜氏肌營養不良症的信息頁 -國家神經疾病與中風研究所
該基金會,以消除杜氏 -家長基礎,專門用於資助研究Duchenne型肌營養不良症
肌肉萎縮症協會 -一個非營利性的醫療機構,專門治療肌營養不良症
父項目肌營養不良症 -一個非營利性組織,其使命是提高治療效果,生活質量和長期前景受DMD的所有個人。
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